Για δεκαετίες επικρατούσε η άποψη ότι το λίπος στον εγκέφαλο δεν σχετίζεται με τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο Purdue στις ΗΠΑ ανατρέπει αυτήν την υπόθεση, δείχνοντας ότι η υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου- τα μικρογλοία– περιορίζει την ικανότητά τους να προστατεύουν τον νευρικό ιστό. Η ανακάλυψη αυτή ανοίγει προοπτικές για καινοτόμες θεραπείες που αξιοποιούν τη βιολογία των λιπιδίων, με στόχο την ενίσχυση της λειτουργίας των μικρογλοίων και τη βελτίωση της υγείας των νευρώνων σε ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ.
Ενώ οι περισσότερες προσπάθειες ανάπτυξης φαρμάκων για την Αλτσχάιμερ στοχεύουν στις πρωτογενείς παθολογίες της νόσου —τις πλάκες β αμυλοειδούς, και τα πλέγματα της πρωτεΐνης ταυ— ο επικεφαλής της μελέτης Γκαουράβ Τσόπρα, εστίασε στα αφύσικα πλούσια σε λίπος κύτταρα που περιβάλλουν τις νοσούσες περιοχές του εγκεφάλου. Σε προηγούμενη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature, έδειξε ότι τα αστροκύτταρα – τα οποία υποστηρίζουν τους νευρώνες– απελευθερώνουν ένα λιπαρό οξύ που είναι τοξικό για τα εγκεφαλικά κύτταρα σε συνθήκες νόσου. Μια άλλη μελέτη που διεξήγαγε η ομάδα σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, συνέδεσε τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στους νευρώνες με αποθέσεις λίπους σε γλοιακά κύτταρα κατά τη γήρανση– σημαντικός παράγοντας κινδύνου νευροεκφύλισης.
«Κατά τη γνώμη μας, η άμεση στόχευση των πλακών ή των πλεγμάτων δεν λύνει το πρόβλημα. Πρέπει να αποκαταστήσουμε τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων στον εγκέφαλο. Η μείωση της συσσώρευσης λίπους είναι το κλειδί, καθώς δυσκολεύει το ανοσοποιητικό σύστημα να κάνει τη δουλειά του και να διατηρεί την ισορροπία. Αν στοχεύσουμε αυτές τις οδούς, μπορούμε να επαναφέρουμε την ικανότητα των μικρογλοίων να καταπολεμούν την ασθένεια και να κρατούν τον εγκέφαλο σε ισορροπία» εξηγεί ο Τσόπρα.
Περισσότερα από 100 χρόνια πριν, ο Γερμανός ψυχίατρος και νευροπαθολόγος Αλοΐσιος Άλτσχαϊμερ, παρατήρησε ανωμαλίες στον εγκέφαλο της πρώτης ασθενούς του: πλάκες, πλέγματα και κύτταρα γεμάτα σταγονίδια λιπιδίων. Μέχρι πρόσφατα, αυτά τα λιπιδικά σταγονίδια θεωρούνταν απλώς υποπροϊόντα της νόσου. Ωστόσο, οι συσχετίσεις που εντόπισε η ομάδα του Τσόπρα μεταξύ νευροεκφυλιστικών ασθενειών και λίπους σε μικρογλοία και αστροκύτταρα, δείχνουν ότι συμβαίνει το αντίθετο. Ο Τσόπρα μιλά για ένα «νέο λιπιδικό μοντέλο νευροεκφύλισης», ονομάζοντας αυτές τις συσσωρεύσεις «λιπιδικές πλάκες».
Οι μικρογλοιακοί μηχανισμοί, που φυσιολογικά καθαρίζουν θραύσματα μέσω φαγοκυττάρωσης, αποδείχθηκε ότι χάνουν την αποτελεσματικότητά τους όταν βρίσκονται κοντά σε πλάκες αμυλοειδούς-βήτα. Εκεί, συσσωρεύουν διπλάσιες ποσότητες λιπιδικών σταγονιδίων και καθαρίζουν κατά 40% λιγότερο τις πλάκες αμυλοειδούς-βήτα σε σύγκριση με τα υγιή μικρογλοία.
Η έρευνα έδειξε ότι αυτά τα κύτταρα μετατρέπουν τα λιπαρά οξέα σε τριακυλογλυκερόλη (TAG), αποθηκεύοντας λίπος αντί να το χρησιμοποιούν για ενέργεια. Το κλειδί είναι το ένζυμο DGAT2, που καταλύει το τελευταίο βήμα της μετατροπής. Αντί να παράγεται υπερβολικά, συσσωρεύεται επειδή δεν αποδομείται κανονικά. Το αποτέλεσμα είναι η υπερφόρτωση με λίπος και η απώλεια λειτουργίας. Η ομάδα δοκίμασε δύο μόρια: ένα που αναστέλλει τη δράση του DGAT2 και ένα που προάγει την αποδόμησή του. Η δεύτερη προσέγγιση μείωσε τα λιπίδια στον εγκέφαλο, αποκατέστησε τη λειτουργία των μικρογλοίων και βελτίωσε τους δείκτες υγείας των νευρώνων σε ζωικά μοντέλα Αλτσχάιμερ.
«Όταν στοχεύουμε το ένζυμο που παράγει λίπος και το απομακρύνουμε ή το υποβαθμίζουμε, επαναφέρουμε την ικανότητα των μικρογλοίων να καταπολεμούν την ασθένεια και να κρατούν τον εγκέφαλο σε ισορροπία» εξήγησε ο ερευνητής.
«Πρόκειται για ένα συναρπαστικό εύρημα που αποκαλύπτει πώς μια τοξική πρωτεϊνική πλάκα επηρεάζει άμεσα τον τρόπο με τον οποίο σχηματίζονται και μεταβολίζονται τα λιπίδια από τα μικρογλοιακά κύτταρα στους εγκεφάλους των ασθενών με Αλτσχάιμερ», δήλωσε η Πρίγια Πρακάς, πρώτη συν-συγγραφέας της μελέτης.
«Ενώ η πιο πρόσφατη έρευνα σε αυτόν τον τομέα έχει επικεντρωθεί στη γενετική βάση της νόσου, η έρευνά μας αναδεικνύει τον ρόλο των λιπιδίων και των μεταβολικών τους οδών στα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, με στόχο την αποκατάσταση της λειτουργίας τους και την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της νόσου», υπογράμμισε.
«Εντοπίζοντας το λιπιδικό φορτίο και τον ρυθμιστικό μηχανισμό DGAT2, αναδεικνύουμε μια εντελώς νέα θεραπευτική προοπτική. Αποκαθιστώντας τον μεταβολισμό της μικρογλοίας, μπορείτε να αποκαταστήσετε την άμυνα του εγκεφάλου έναντι των ασθενειών», τόνισε ο Παλάκ Μαντσάντα, συν-συγγραφέας της μελέτης.
Η νέα μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Immunity.
