Ερευνητές στις ΗΠΑ ανακάλυψαν ότι σε έναν σπάνιο τύπο καρκίνου του νεφρού, το RNA δημιουργεί κόμβους που μοιάζουν με σταγονίδια και λειτουργούν ως κέντρα ελέγχου της ανάπτυξης μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Δημιουργώντας έναν μοριακό «διακόπτη» που διαλύει αυτά τα κέντρα, οι ερευνητές κατάφεραν να αναστείλουν πλήρως την ανάπτυξη του καρκίνου.
Συγκεκριμένα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το RNA, το οποίο συνήθως μεταφέρει τη γενετική πληροφορία από το DNA, μπορεί να «επαναχρησιμοποιηθεί» μέσα στα καρκινικά κύτταρα για να σχηματίσει «κόμβους-σταγονιδίων» στον πυρήνα. Οι κόμβοι αυτοί λειτουργούν ως σημεία ελέγχου που ενεργοποιούν γονίδια τα οποία συνδέονται με ανεξέλεγκτη ανάπτυξη. Η ερευνητική ομάδα δεν περιορίστηκε στην παρατήρηση του φαινομένου: δημιούργησε έναν μοριακό «διακόπτη» ικανό να διαλύει αυτούς τους κόμβους κατά βούληση, απενεργοποιώντας ουσιαστικά την ικανότητα του καρκίνου να εξαπλώνεται.
Ο ρόλος του RNA στην ανάπτυξη του καρκίνου
Η μορφή του καρκίνου που μελέτησαν οι ερευνητές είναι το translocation renal cell carcinoma (tRCC), μια νόσος που προσβάλλει παιδιά και νεαρούς ενήλικες και για την οποία υπάρχουν σήμερα ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές. Προκύπτει από ογκογονίδια TFE3, τα οποία σχηματίζονται όταν τα χρωμοσώματα ανταλλάσσουν τμήματα και συγχωνεύονται σε εσφαλμένες θέσεις.
Πριν από τη συγκεκριμένη μελέτη, δεν ήταν πλήρως σαφές με ποιον μηχανισμό οι πρωτεΐνες σύντηξης οδηγούσαν στην επιθετική συμπεριφορά των όγκων. Η ομάδα του Texas A&M διαπίστωσε ότι οι πρωτεΐνες αυτές «στρατολογούν» το RNA ώστε να λειτουργεί ως δομικό πλαίσιο. Αντί να λειτουργούν μόνο ως φορείς πληροφοριών, τα RNA συγκεντρώνουν σημαντικά μόρια σε πυκνούς θύλακες. Αυτοί οι θύλακες μετατρέπονται σε κόμβους που ενεργοποιούν γονίδια που προάγουν τον καρκίνο.
«Το ίδιο το RNA δεν είναι απλώς ένας παθητικός αγγελιοφόρος, αλλά ένας ενεργός παράγοντας που συμβάλλει στη δημιουργία αυτών των συμπυκνωμάτων», δήλωσε ο Γιουν Χουάνγκ, καθηγητής στο Ινστιτούτο Βιοεπιστημών και Τεχνολογίας του Texas A&M Health και κύριος συγγραφέας της μελέτης.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι μια πρωτεΐνη που συνδέεται με το RNA, η PSPC1, λειτουργεί ως σταθεροποιητής, ενισχύοντας τα σταγονίδια και καθιστώντας τα ακόμη πιο ισχυρούς κινητήρες για την ανάπτυξη όγκων.
Χαρτογραφώντας τον «κρυφό μηχανισμό» του καρκίνου
Για να κατανοήσουν πώς λειτουργεί αυτό το σύστημα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν προηγμένα μοριακά εργαλεία:
- CRISPR: Γονιδιακή επεξεργασία για τη «σήμανση» των πρωτεϊνών σύντηξης σε καρκινικά κύτταρα που προήλθαν από ασθενείς, ώστε να παρακολουθούν τη διαδρομή τους.
- SLAM-seq: Μέθοδος αλληλούχισης νέας γενιάς που μετρά νεοπαραγόμενο RNA, αποκαλύπτοντας ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται καθώς σχηματίζονται τα σταγονίδια.
- CUT&Tag και RIP-seq προκειμένου να προσδιοριστεί πού προσδένονται οι πρωτεΐνες σύντηξης στο DNA και στο RNA.
- Πρωτεομική ανάλυση για την ταυτοποίηση των πρωτεϊνών που εισέρχονται στα σταγονίδια, αναδεικνύοντας την PSPC1 ως βασικό συντελεστή.
Ο συνδυασμός αυτών των τεχνικών παρείχε την πληρέστερη μέχρι σήμερα εικόνα του τρόπου με τον οποίο τα ογκογονίδια TFE3 «καταλαμβάνουν» το RNA για να δημιουργήσουν κέντρα ανάπτυξης μέσα στα καρκινικά κύτταρα.
Καταστροφή των κέντρων ανάπτυξης του καρκίνου
Αφού κατανόησαν τον μηχανισμό, οι ερευνητές διερεύνησαν αν η διατάραξη αυτών των σταγονιδίων θα μπορούσε να σταματήσει την ανάπτυξη του καρκίνου. Για τον σκοπό αυτό, σχεδίασαν ένα χημειογενετικό εργαλείο που βασίζεται σε νανοσώματα.
Πώς λειτουργεί το εργαλείο:
- Ένα νανοσώμα (μικροσκοπικό θραύσμα αντισώματος) συνενώνεται με μια πρωτεΐνη που προκαλεί τη διάλυση των συμπυκνωμάτων.
- Το νανοσώμα προσκολλάται στις πρωτεΐνες σύντηξης που προκαλούν καρκίνο.
- Ένας χημικός ενεργοποιητής ενεργοποιεί την πρωτεΐνη, η οποία λιώνει τα σταγονίδια και διασπά τους κόμβους.
Η προσέγγιση αυτή ανέστειλε πλήρως την ανάπτυξη όγκων τόσο σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων όσο και σε μοντέλα ποντικών.
«Αυτό είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικό, καθώς το tRCC διαθέτει σήμερα ελάχιστες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές», δήλωσε ο Γιούμπιν Ζου, καθηγητής και διευθυντής του Κέντρο Μεταφραστικής Έρευνας για τον Καρκίνο. «Η στόχευση του σχηματισμού συμπυκνωμάτων μας προσφέρει μια εντελώς νέα στρατηγική αντιμετώπισης του καρκίνου — κάτι που τα παραδοσιακά φάρμακα δεν είναι σε θέση να επιτύχουν. Ανοίγει έτσι τον δρόμο για πιο στοχευμένες και δυνητικά λιγότερο τοξικές θεραπείες», σημείωσε.
Μια νέα προσέγγιση για τους παιδιατρικούς καρκίνους
Για την ερευνητική ομάδα, η διάλυση των κόμβων είχε την ίδια σημασία με την αποκάλυψη του μηχανισμού σχηματισμού τους.
«Χαρτογραφώντας τον τρόπο με τον οποίο αυτές οι πρωτεΐνες σύντηξης αλληλεπιδρούν με το RNA και άλλους κυτταρικούς εταίρους, όχι μόνο εξηγούμε γιατί αυτός ο καρκίνος είναι τόσο επιθετικός, αλλά αποκαλύπτουμε και τα αδύνατα σημεία που μπορούν να αξιοποιηθούν θεραπευτικά», δήλωσε ο Λέι Γκούο, ερευνητής στο Ινστιτούτο Βιοεπιστημών και Τεχνολογίας.
Πολλοί παιδικοί καρκίνοι προκαλούνται από παρόμοιες πρωτεΐνες σύντηξης. Ένα εργαλείο ικανό να διαλύει τα συμπυκνώματα θα μπορούσε επομένως να προσφέρει μια γενικευμένη στρατηγική για την αναστολή της ανάπτυξης στην πηγή της.
Το tRCC αντιπροσωπεύει σχεδόν το 30% των καρκίνων του νεφρού σε παιδιά και εφήβους, ωστόσο οι θεραπευτικές επιλογές παραμένουν περιορισμένες. Η μελέτη αυτή όχι μόνο αποσαφηνίζει τον τρόπο με τον οποίο ο καρκίνος κατασκευάζει τον μηχανισμό ανάπτυξής του, αλλά επιδεικνύει και έναν πρακτικό τρόπο αποδόμησής του, σύμφωνα με τους ερευνητές.
