Η μικροβιακή αντοχή, δηλαδή η ικανότητα των μικροοργανισμών να επιβιώνουν και να πολλαπλασιάζονται παρά τη δράση των αντιμικροβιακών φαρμάκων, θεωρείται σήμερα μία από τις σοβαρότερες απειλές για τη δημόσια υγεία διεθνώς. Τον 20ό αιώνα τα αντιβιοτικά άλλαξαν ριζικά την ιατρική, μετατρέποντας βακτηριακές λοιμώξεις που άλλοτε ήταν θανατηφόρες σε αντιμετωπίσιμες καταστάσεις.
Ωστόσο, όσο εντυπωσιακή κι αν ήταν αυτή η πρόοδος, η «μάχη» δεν ξεκίνησε στα εργαστήρια των ανθρώπων. Τα περισσότερα αντιβιοτικά στηρίζονται σε φυσικές ουσίες που παράγονται από μικροοργανισμούς, οι οποίοι εδώ και εκατομμύρια χρόνια βρίσκονται σε έναν αδιάκοπο εξελικτικό ανταγωνισμό για χώρο και θρεπτικά συστατικά.
Σε αυτόν τον μικροσκοπικό πόλεμο, τα μικρόβια έχουν μάθει να επινοούν ισχυρά χημικά «όπλα» αλλά και να αναπτύσσουν αντίστοιχα αποτελεσματικούς μηχανισμούς άμυνας. Δεν είναι τυχαίο ότι περισσότερο από το 80% των αντιβιοτικών που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη βασίζονται σε φυσικά μόρια ή σε τροποποιημένες εκδοχές τους.
Για δεκαετίες, οι επιστήμονες εντόπιζαν νέες αντιβιοτικές ουσίες από μικρόβια και τις βελτίωναν, προσπαθώντας να παραμείνουν ένα βήμα μπροστά από την εξέλιξη της αντοχής. Τα τελευταία χρόνια, όμως, η ανακάλυψη νέων φυσικών αντιβιοτικών έχει επιβραδυνθεί αισθητά, την ίδια στιγμή που η υπερβολική και συχνά αλόγιστη χρήση των υπαρχόντων επιταχύνει την εξάπλωση ανθεκτικών στελεχών.
Ένα επιπλέον πρόβλημα είναι ότι πολλά αντιβιοτικά αποτελούνται από μία μόνο δραστική ουσία. Έτσι, ένα βακτήριο μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να αποκτήσει αντοχή ακόμη και με μία και μοναδική γενετική μετάλλαξη.
Σε αυτό το πλαίσιο, μια νέα μελέτη στο περιοδικό Nature περιγράφει μια ανακάλυψη που θα μπορούσε να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο αναζητούμε και σχεδιάζουμε αντιβιοτικές θεραπείες, προτείνοντας όχι απλώς νέα μόρια, αλλά μια πιο «πολυδιάστατη» στρατηγική επίθεσης.
Νέες αντιβιοτικές ουσίες και το «megacluster» που αλλάζει τους κανόνες
Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον βιοϊατρικό ερευνητή Έρικ Μπράουν από το Πανεπιστήμιο McMaster στον Καναδά, εντόπισε ένα μεγάλο σύμπλεγμα γονιδίων το οποίο ονόμασε «megacluster» (μεγα-σύμπλεγμα). Η σημασία του δεν βρίσκεται μόνο στο μέγεθός του, αλλά κυρίως στο τι κάνει: κωδικοποιεί τέσσερα διαφορετικά μόρια που δρουν συνεργατικά, στοχεύοντας μια κρίσιμη μεταβολική οδό των βακτηρίων.
Όπως σχολίασε σε συνοδευτικό άρθρο στο Nature ο μικροβιολόγος Στίβεν Ράδερφορντ, πρόκειται για μια εξέλιξη που μπορεί να συμβάλει ουσιαστικά στην «αναπλήρωση» του αντιβιοτικού οπλοστασίου. Παράλληλα, η μελέτη λειτουργεί σαν οδηγός για το πώς η ανάλυση γονιδιωμάτων μπορεί να μας οδηγήσει σε νέες αντιβακτηριακές ουσίες που μέχρι σήμερα έμεναν κρυμμένες.
Γιατί η βιοτίνη (Β7) είναι τόσο κρίσιμη για τα βακτήρια
Οι τέσσερις νέες ουσίες στοχεύουν τη βιοτίνη (βιταμίνη Β7), μια απαραίτητη ένωση για την ανάπτυξη και τον μεταβολισμό πολλών παθογόνων βακτηρίων. Η βιοτίνη λειτουργεί ως συμπαράγοντας σε βασικά ένζυμα, υποστηρίζοντας ζωτικές διαδικασίες.
Επειδή στο περιβάλλον συχνά βρίσκεται σε περιορισμένες ποσότητες, πολλά βακτήρια έχουν εξελιχθεί ώστε να τη συνθέτουν μόνα τους μέσω μιας βιοχημικής οδού που είναι εντυπωσιακά «συντηρημένη» εξελικτικά. Αυτό ακριβώς το χαρακτηριστικό κάνει την οδό της βιοτίνης ελκυστικό στόχο: αν μπλοκαριστεί αποτελεσματικά, το βακτήριο δυσκολεύεται να επιβιώσει.
Streptomyces: μια γνωστή πηγή, με άγνωστα ακόμη μυστικά
Το megacluster εντοπίστηκε σε βακτήρια του γένους Streptomyces (στρεπτομύκητες), τα οποία αποτελούν εδώ και δεκαετίες μία από τις πιο σημαντικές φυσικές πηγές αντιβιοτικών. Από αυτούς προήλθε, μεταξύ άλλων, και η στρεπτομυκίνη, το πρώτο αποτελεσματικό αντιβιοτικό κατά της φυματίωσης.
Κι όμως, παρά την εκτενή μελέτη των Streptomyces, το συγκεκριμένο γονιδιακό σύμπλεγμα είχε περάσει απαρατήρητο—πιθανότατα επειδή στα εργαστήρια τα βακτήρια καλλιεργούνται σε πλούσια θρεπτικά μέσα, όπου δεν «ενεργοποιούνται» πάντα οι μηχανισμοί παραγωγής τέτοιων ουσιών.
Μια νέα στρατηγική ανακάλυψης αντιβιοτικών: όχι ένα μόριο, αλλά ένα σύστημα
Παραδοσιακά, όταν οι ερευνητές «σκανάρουν» βακτηριακά γονιδιώματα για νέα αντιβιοτικά, εστιάζουν σε συμπλέγματα βιοσυνθετικών γονιδίων (BGC) που οδηγούν στην παραγωγή ενός μεμονωμένου μορίου. Η ομάδα του Μπράουν, όμως, βρήκε κάτι πιο σύνθετο: ένα σύμπλεγμα που παράγει όχι μία, αλλά τέσσερις συνεργαζόμενες ουσίες, με στόχο την ίδια μεταβολική διαδρομή από διαφορετικά σημεία.
Συγκεκριμένα, τρία υπο-συμπλέγματα παράγουν τα μόρια stravidins, acidomycins και dapamycins, τα οποία αναστέλλουν διαφορετικά ένζυμα της οδού σύνθεσης/χρήσης της βιοτίνης. Το τέταρτο παράγει μια ένωση με το όνομα 2-methyl-7-keto-8-aminopelargonic acid (α-Me-KAPA), που λειτουργεί ως «δόλωμα»: αντικαθιστά έναν πρόδρομο της βιοτίνης και ουσιαστικά εξαπατά το βακτήριο, ωθώντας το να παράξει ένα άχρηστο μόριο που μοιάζει με βιοτίνη αλλά δεν επιτελεί τη λειτουργία της.
Σαν να μην έφτανε αυτό, το megacluster πλαισιώνεται από γονίδια που παράγουν στρεπταβιδίνη, μια πρωτεΐνη που δεσμεύει και απομονώνει τη βιοτίνη. Το αποτέλεσμα είναι μια πολυμέτωπη επίθεση: αναστολή ενζύμων, παγίδευση της βιοτίνης, και «παραπλάνηση» της ίδιας της βιοχημικής οδού.
Τι έδειξαν τα πειράματα μέχρι τώρα
Πειράματα σε εργαστηριακές καλλιέργειες αλλά και σε ποντίκια έδειξαν ότι αυτά τα τέσσερα μόρια μπορούν να εξουδετερώσουν αποτελεσματικά διάφορα βακτήρια. Μάλιστα, όταν χρησιμοποιούνται συνδυαστικά, η δράση τους ενισχύεται, κάτι που έχει ιδιαίτερη σημασία: οι συνδυασμοί δυσκολεύουν την ανάπτυξη αντοχής, καθώς το βακτήριο θα χρειαζόταν πολλαπλές προσαρμογές ταυτόχρονα για να ξεφύγει.
Βέβαια, οι ίδιοι οι επιστήμονες υπογραμμίζουν ότι η απόσταση από μια ελπιδοφόρα ανακάλυψη έως μια εγκεκριμένη θεραπεία είναι μεγάλη. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα, βελτιστοποίηση των μορίων για χρήση στον άνθρωπο, αξιολόγηση πιθανών παρενεργειών και, φυσικά, μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
