Το ανοσοποιητικό σύστημα εξασθενεί σταδιακά με την ηλικία. Ο αριθμός των Τ-κυττάρων μειώνεται και η απόκρισή τους σε παθογόνους μικροοργανισμούς γίνεται βραδύτερη, αυξάνοντας την ευαλωτότητα σε ένα ευρύ φάσμα λοιμώξεων. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα, επιστήμονες του MIT και του Broad Institute στις ΗΠΑ, επαναπρογραμμάτισαν προσωρινά τα ηπατικά κύτταρα, με στόχο την ενίσχυση της λειτουργίας των Τ-κυττάρων. Η προσέγγιση αυτή αποσκοπεί στην αντιστάθμιση της ηλικιακής παρακμής του θύμου αδένα, του οργάνου στο οποίο ωριμάζουν τα Τ-κύτταρα.
Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε mRNA για να μεταφέρει τρεις βασικούς παράγοντες που συνήθως υποστηρίζουν την επιβίωση των Τ-κυττάρων. Αυτή η προσέγγιση αναζωογόνησε τη λειτουργία του ανοσοποιητικού σε ποντίκια. Τα ηλικιωμένα τρωκτικά που έλαβαν τη θεραπεία παρήγαγαν μεγαλύτερους και πιο ποικιλόμορφους πληθυσμούς Τ-κυττάρων μετά τον εμβολιασμό και παρουσίασαν βελτιωμένη απόκριση στην ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου.
«Αν μπορέσουμε να αποκαταστήσουμε κάτι τόσο θεμελιώδες όσο το ανοσοποιητικό σύστημα, ίσως μπορέσουμε να βοηθήσουμε τους ανθρώπους να παραμείνουν απαλλαγμένοι από ασθένειες για μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους», λέει ο Φενγκ Ζανγκ, καθηγητής Νευροεπιστημών στο MIT.
Ο θύμος αδένας, ένα μικρό όργανο που βρίσκεται μπροστά από την καρδιά, διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη των Τ-κυττάρων. Μέσα στον θύμο αδένα, τα ανώριμα Τ κύτταρα περνούν από μια διαδικασία ελέγχου που εξασφαλίζει ένα ευρύ φάσμα Τ κυττάρων. Ο θύμος εκκρίνει επίσης κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες που βοηθούν τα Τ-κύτταρα να επιβιώσουν. Ωστόσο, από την πρώιμη ενήλικη ζωή, ο θύμος αρχίζει να συρρικνώνεται. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε μείωση της παραγωγής νέων Τ-κυττάρων. Περίπου στην ηλικία των 75 ετών, ο θύμος είναι ουσιαστικά μη λειτουργικός.
«Καθώς μεγαλώνουμε, το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζει να εξασθενεί. Θέλαμε να δούμε πώς μπορούμε να διατηρήσουμε αυτή την ανοσολογική προστασία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, και αυτό μας οδήγησε στο να εξετάσουμε πώς θα μπορούσαμε να ενισχύσουμε την ανοσία», εξηγεί ο Μίρκο Φρίντριχ, κύριος συγγραφέας της μελέτης η οποία δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature.
Μια νέα προσέγγιση
Προηγούμενες προσπάθειες αναζωογόνησης του ανοσοποιητικού επικεντρώθηκαν στη χορήγηση αυξητικών παραγόντων των Τ-κυττάρων στην κυκλοφορία του αίματος, μια προσέγγιση που μπορεί να έχει επιβλαβείς παρενέργειες. Οι ερευνητές διερευνούν επίσης τη χρήση μεταμοσχευμένων βλαστοκυττάρων για την αναγέννηση λειτουργικού ιστού στον θύμο.
Η ομάδα του MIT ακολούθησε μια διαφορετική προσέγγιση: διερεύνησε αν είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα προσωρινό «εργοστάσιο» στο σώμα, το οποίο θα παράγει τα σήματα που διεγείρουν τα Τ-κύτταρα και τα οποία φυσιολογικά παράγονται από τον θύμο αδένα.
«Η προσέγγισή μας είναι περισσότερο συνθετική. Προσπαθούμε να εκπαιδεύουμε το σώμα ώστε να μιμείται την έκκριση παραγόντων του θύμου» λέει ο Ζανγκ.
Οι ερευνητές επέλεξαν το ήπαρ ως η πλέον κατάλληλη τοποθεσία για το «εργοστάσιο», για διάφορους λόγους. Πρώτον, το ήπαρ διαθέτει υψηλή ικανότητα παραγωγής πρωτεϊνών, ακόμη και σε προχωρημένη ηλικία. Επιπλέον, η χορήγηση mRNA στο ήπαρ είναι ευκολότερη σε σύγκριση με άλλα όργανα. Το ήπαρ ήταν επίσης καλός στόχος επειδή όλο το κυκλοφορούν αίμα του σώματος περνά από αυτό, συμπεριλαμβανομένων και των Τ-κυττάρων.
Για να δημιουργήσουν το εργοστάσιό τους, οι ερευνητές εντόπισαν τρία ανοσολογικά σήματα που είναι σημαντικά για την ωρίμανση των Τ-κυττάρων. Κωδικοποίησαν αυτούς τους τρεις παράγοντες σε αλληλουχίες mRNA ις οποίες μετέφεραν μέσω λιπιδικών νανοσωματιδίων. Όταν εγχέονται στην κυκλοφορία του αίματος, τα σωματίδια αυτά συσσωρεύονται στο ήπαρ και τα ηπατοκύτταρα προσλαμβάνουν το mRNA, αρχίζοντας να παράγουν τις πρωτεΐνες που αυτό κωδικοποιεί.
Οι παράγοντες που χορηγήθηκαν είναι οι DLL1, FLT-3 και IL-7, οι οποίοι βοηθούν τα ανώριμα πρόδρομα Τ-κύτταρα να ωριμάσουν σε πλήρως διαφοροποιημένα Τ-κύτταρα.
Αναζωογόνηση του ανοσοποιητικού
Τα πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ποικίλα θετικά αποτελέσματα. Αρχικά, οι ερευνητές χορήγησαν τα σωματίδια mRNA σε ποντίκια ηλικίας 18 μηνών, που αντιστοιχούν περίπου σε ανθρώπους γύρω στα 50. Επειδή το mRNA έχει σύντομη διάρκεια ζωής, τα ποντίκια έλαβαν πολλαπλές ενέσεις επί τέσσερις εβδομάδες, ώστε να διατηρηθεί σταθερή η παραγωγή των παραγόντων από το ήπαρ. Μετά τη θεραπεία, οι πληθυσμοί των Τ-κυττάρων παρουσίασαν σημαντική αύξηση τόσο στο μέγεθος όσο και στη λειτουργικότητά τους.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν αν η θεραπεία μπορούσε να ενισχύσει την απόκριση στον εμβολιασμό. Εμβολίασαν τα ποντίκια με οβαλμπουμίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στο ασπράδι του αυγού και χρησιμοποιείται συχνά για τη μελέτη της ανοσολογικής απόκρισης σε συγκεκριμένα αντιγόνα. Στα ποντίκια 18 μηνών που έλαβαν τη θεραπεία mRNA πριν από τον εμβολιασμό, ο πληθυσμός των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων ειδικών για την οβαλμπουμίνη διπλασιάστηκε σε σύγκριση με ποντίκια ίδιας ηλικίας που δεν έλαβαν τη θεραπεία.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η θεραπεία mRNA μπορεί να ενισχύσει την απόκριση του ανοσοποιητικού στην ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου. Χορήγησαν τη θεραπεία σε ποντίκια 18 μηνών, στα οποία στη συνέχεια εμφύτευσαν όγκους και τα υπέβαλαν σε θεραπεία με αναστολέα σημείων ελέγχου. Το φάρμακο αυτό, που στοχεύει την πρωτεΐνη PD-L1, έχει σχεδιαστεί ώστε να άρει τους ανασταλτικούς μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσει τη δράση των Τ-κυττάρων κατά των καρκινικών κυττάρων. Τα ποντίκια που έλαβαν τη συνδυαστική θεραπεία παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης και μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν μόνο τον αναστολέα σημείων ελέγχου χωρίς τη θεραπεία mRNA.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι και οι τρεις παράγοντες ήταν απαραίτητοι για την επίτευξη της ανοσολογικής ενίσχυσης και ότι κανένας από αυτούς δεν μπορούσε από μόνος του να προκαλέσει όλα τα παρατηρούμενα αποτελέσματα. Στα επόμενα βήματα, σκοπεύουν να μελετήσουν τη θεραπεία σε άλλα ζωικά μοντέλα και να εντοπίσουν επιπλέον σηματοδοτικούς παράγοντες που ενδέχεται να ενισχύσουν περαιτέρω τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Παράλληλα, σχεδιάζουν να διερευνήσουν πώς η θεραπεία επηρεάζει και άλλα ανοσοκύτταρα, όπως τα Β-κύτταρα.
ΠΗΓΗ: Scitechdaily
