«Φως» σε μυστηριώδεις περιοχές των παθολογικών αμυλοειδών ινιδίων, πρωτεϊνών που ευθύνονται για το Αλτσχάιμερ, ρίχνει για πρώτη φορά διεθνής ερευνητική ομάδα, ανοίγοντας δρόμους στην ανακάλυψη νέων φαρμάκων για τη νόσο. Επικεφαλής στην έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό «Science Advances», είναι ο Δρ. Ζαχαρίας Φαίδων Μπροτζάκης από το ΕΚΕΒΕ Φλέμινγκ.
Η νόσος Αλτσχάιμερ, όπως και αρκετές άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, χαρακτηρίζεται από τον σχηματισμό αμυλοειδών ινιδίων. «Χαρακτηριστικό της νόσου Αλτσχάιμερ είναι ο σχηματισμός αδιάλυτων αμυλοειδών ινιδίων της πρωτεΐνης Αβ42, τα οποία με τη σειρά τους συσσωματώνονται σε μεγάλες εναποθέσεις, γνωστές ως αμυλοειδείς πλάκες, οι οποίες σχηματίζονται κυρίως στον εγκεφαλικό φλοιό και στην περιοχή του ιππόκαμπου, οδηγώντας σε χρόνια νευροφλεγμονή, οξειδωτικό στρες, καταστροφή νευρώνων, όπως επίσης και υπολειτουργία συνάψεων, επηρεάζοντας τη μνήμη και τη μάθηση. Σε ατομιστικό επίπεδο, τα μικρότερου μεγέθους ολιγομερή και τα αμυλοειδή ινίδια συνιστούν και αυτά παράγοντες τοξικότητας αλληλεπιδρώντας με κυτταρικές μεμβράνες, διαταράσσοντας την κυτταρική ομοιόσταση, επηρεάζοντας τη συναπτική λειτουργία και ενεργοποιώντας τη νευροφλεγμονή», επισημαίνει στο ΑΠΕ-ΜΠΕ ο κ. Μπροτζάκης, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο ΕΚΕΒΕ Φλέμινγκ, στο εργαστήριο του διευθυντή του Ινστιτούτου Καινοτομίας, Δρ. Σκρέτα.
Αυτά τα ινίδια περιλαμβάνουν ένα δομικά σταθερό β-πτυχωτό αμυλοειδή πυρήνα που περιβάλλεται από εξαιρετικά δυναμικές εγγενώς διαταραγμένες περιοχές, γνωστές ως «fuzzy coat». Παρόλο που θεωρείται ότι αυτές οι περιοχές επηρεάζουν την παθολογία του Αλτσχάιμερ, η δυναμική τους φύση καθιστούσε τη μελέτη τους δύσκολη και οι επιστήμονες γνώριζαν μέχρι σήμερα τη δομή μόνο του δομημένου τμήματός τους.
«Ωστόσο, μόνο ο χαρακτηρισμός των δομών που υιοθετεί το σύνολο των αμυλοειδών ινιδίων μπορεί να μας αποκαλύψει τις φυσικοχημικές ιδιότητες που σχετίζονται με τη διαλυτότητά τους, καθοριστικό παράγοντα που συνεισφέρει στην τοξικότητά τους και στην παθολογία», εξηγεί ο κ. Μπροτζάκης. Όπως προσθέτει, «με την έρευνα αυτή χαρακτηρίζουμε ατομιστικά το ινίδιο στο σύνολό του για πρώτη φορά και κάνουμε ένα βήμα προς την αποκωδικοποίηση των μυστικών της νόσου και τη θεραπεία της».
Η ερευνητική ομάδα, στην οποία συμμετέχουν ο καθηγητής Βιοφυσικής Μικέλε Βενδρούσκολο (Michele Vendruscolo) και η δρ. Μαρία Μιλανέζι (Maria Milanesi) από το Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου του Κέμπριτζ, χρησιμοποίησε μια καινοτόμο μεθοδολογία με την ονομασία «Metadynamic Electron Microscopy Metainference» (MEMMI), την οποία είχαν εφεύρει στο παρελθόν οι Βενδρούσκολο και Μπροτζάκης. Στη μέθοδο αυτή, συνδυάζονται δεδομένα κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας (cryo-EM), μιας τεχνολογίας αιχμής με τη βοήθεια της οποίας οι επιστήμονες μπορούν να μελετήσουν τις δομές βιομορίων με πολύ μεγάλη ακρίβεια, καθώς και υπολογιστικές προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής, για να χαρακτηρίσει τη δυναμική των ινιδίων Αβ42, που εμφανίζονται σε εγκεφάλους ασθενών με Αλτσχάιμερ.
Με τη μέθοδο αυτή η ομάδα ανέλυσε δύο τύπους αμυλοειδών ινιδίων Αβ42, τα οποία σχετίζονται με την οικογενή (ή κληρονομική) μορφή του Αλτσχάιμερ, που αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων Αλτσχάιμερ, και τη σποραδική μορφή, που απαντάται στο 90-95% των ασθενών και σχετίζεται με μια περίπλοκη αλληλεπίδραση γενετικών, περιβαλλοντικών και παραγόντων τρόπου ζωής. Η μελέτη αποκάλυψε ότι τα ινίδια που σχετίζονται με την οικογενή μορφή είναι λιγότερο διαλυτά σε σχέση με τα σποραδικά ινίδια. Επιπλέον, το fuzzy coat φάνηκε να συντελεί στην αύξηση της διαλυτότητας και των δύο τύπων ινιδίων.
Σχολιάζοντας τη σημασία των ευρημάτων, ο καθηγητής Μικέλε Βενδρούσκολο επισημαίνει ότι «στη μελέτη καταφέραμε να καθορίσουμε τη δομή ορισμένων μυστηριωδών περιοχών των αμυλοειδών ινιδίων που βρέθηκαν στους εγκεφάλους ασθενών με Αλτσχάιμερ. Δείξαμε ότι η πιο επιθετική μορφή της νόσου Αλτσχάιμερ, που επηρεάζει άτομα ήδη από την ηλικία των 30-50 ετών, συνδέεται με έναν ιδιαίτερα αδιάλυτο τύπο εναποθέσεων αμυλοειδούς. Δεδομένου ότι οι εναποθέσεις αμυλοειδούς είναι ο στόχος τρεχόντων εγκεκριμένων φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ, τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι ακόμα πιο αποτελεσματικά φάρμακα θα μπορούσαν να αναπτυχθούν αν στοχεύσουν στην εξάλειψη των πιο αδιάλυτων μορφών αμυλοειδούς, οπότε προσφέρονται νέες ευκαιρίες για την ανακάλυψη φαρμάκων».
Η μελέτη παρέχει τη βάση για περαιτέρω έρευνες σχετικά με τον ρόλο του fuzzy coat στην παθολογία του Αλτσχάιμερ. Επίσης, αναδεικνύει τις δυνατότητες της μεθόδου MEMMI με σκοπό τον χαρακτηρισμό της δυναμικής των παθολογικών βιομορίων.
Τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να συμβάλουν, όπως εξηγεί ο κ. Μπροτζάκης στο ΑΠΕ-ΜΠΕ, στην ανακάλυψη φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ και άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους, τα οποία να είναι «structure-based», δηλαδή να σχεδιάζονται με βάση τη δομή του βιολογικού τους στόχου και άρα να μπορούν να παρέμβουν ανασχετικά στον περαιτέρω σχηματισμό τους. Ο ίδιος χρησιμοποιεί μάλιστα έναν παραλληλισμό για την καλύτερη κατανόηση της σημασίας αυτής της ανακάλυψης στην εύρεση νέων φαρμάκων. «Ο κλασικός μηχανισμός φαρμακευτικής ανακάλυψης συνιστά την εξεύρεση του κλειδιού που ταιριάζει σε μια κλειδαριά, την πρωτεΐνη-στόχο. Σε πρωτεΐνες, όπως αυτές που μελετάμε οι οποίες αναπτύσσουν εγγενή δυναμική, πρέπει στην πραγματικότητα να βρεις ένα κλειδί, ένα χημικό μόριο, το οποίο να ξεκλειδώσει διαφορετικές κλειδαριές, δηλαδή διαφορετικές δομές που υιοθετεί η πρωτεΐνη-στόχος λόγω της εγγενούς της δυναμικής».
Επόμενος στόχος των ερευνητών είναι να βρουν πιθανά τέτοια μόρια που θα αποτελέσουν το «κλειδί» στην ανάσχεση του σχηματισμού αμυλοειδών ινιδίων και άρα, της εξέλιξης της νόσου και τα οποία θα δοκιμαστούν περαιτέρω σε πειραματικές προκλινικές μελέτες. Επίσης, σκοπεύουν να επεκτείνουν τη μελέτη τους και σε άλλες πρωτεΐνες που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως το Πάρκινσον και το ALS.
Σύνδεσμος για την επιστημονική δημοσίευση:
https://doi.org/10.1126/sciadv.adr7008
Μ.Κουζινοπούλου
Σ.Σ. Επισυνάπτονται φωτογραφία του κ. Μπροτζάκη και διάγραμμα της έρευνας.
Credit διαγράμματος: Adapted from Milanesi, Brotzakis, Vendruscolo, 2025, Science Advances, under CC BY 4.0 license. DOI: 10.1126/sciadv.adr7008 και NAFlex (IRB Barcelona).
