Οι ερευνητές κάνουν βήματα προόδου στη βελτίωση των γονιδιακών θεραπειών για γενετικές ασθένειες, ιδιαίτερα για χρόνια νεφρική νόσο, χρησιμοποιώντας φορείς αδενο-σχετιζόμενου ιού (AAV). Ενώ οι θεραπείες που βασίζονται σε AAV έχουν αποδειχθεί πολλά υποσχόμενες, η αποτελεσματική παράδοση αυτών των θεραπειών στα νεφρά παρέμεινε μια πρόκληση—μέχρι τώρα.
Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι καψιδίων AAV – τα πρωτεϊνικά κελύφη των σωματιδίων του ιού – που έχουν χρησιμοποιηθεί για την παράδοση γονιδίων στα κύτταρα, το καθένα με μοναδικά αποτελέσματα. Συνήθως, τα καψίδια AAV χορηγούνται στο σώμα ενδοφλέβια, αλλά αυτή η μέθοδος έχει περιορισμένη επιτυχία στη στόχευση των νεφρικών κυττάρων και μερικές φορές μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς παρενέργειες, ειδικά στο ήπαρ.
Ωστόσο, νέα έρευνα που διεξήγαγαν επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο του Όρεγκον αποκάλυψε πολλούς παράγοντες για τη βελτίωση της παράδοσης γονιδίων στο ήπαρ. Οι ερευνητές εξέτασαν 47 διαφορετικά καψίδια AAV καθώς και διάφορες οδούς χορήγησης, σε ποντίκια.
Ένα καψίδιο, το AAV-KP1, αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματικό όταν χορηγήθηκε απευθείας στους νεφρούς μέσω της νεφρικής φλέβας ή της λεκάνης, καθώς έφτασε στα νεφρικά κύτταρα χωρίς να προκαλέσει βλάβη στο ήπαρ. Αντίθετα, το AAV9, το οποίο δεν είναι αποτελεσματικό σε υγιείς νεφρούς, στόχευσε καλύτερα τους νεφρούς όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε περιπτώσεις χρόνιας νεφρικής νόσου.
Η έρευνα της ομάδας υποδηλώνει ότι οι τοπικές ενέσεις μπορεί να βελτιώσουν τη στόχευση των νεφρικών κυττάρων και να μειώσουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες, ενώ η IV έγχυση αναδεικνύεται ως μια αποτελεσματική προσέγγιση για τη μεταφορά γονιδίων στο νεφρό όταν είναι άρρωστος, αλλά όχι όταν είναι υγιής.
«Υπήρχε μια λανθασμένη αντίληψη που βασίζεται σε υπάρχουσα βιβλιογραφία ότι το AAV δεν λειτουργεί καλά στο νεφρό», δήλωσε ο Χιρογιούκι Νακάι, κύριος συγγραφέας της μελέτης.
«Η μελέτη μας δείχνει ότι μπορούμε να παραδώσουμε γονίδια σε νεφρικά σωληνάρια και ποδοκύτταρα- εξειδικευμένα κύτταρα στο νεφρό- τους δύο σημαντικούς τύπους κυττάρων-στόχων για τη γονιδιακή θεραπεία, και ενώ υπάρχει ένα σημαντικό εμπόδιο, τώρα γνωρίζουμε ότι είναι δυνατό, ειδικά για ορισμένους τύπους νεφρικών παθήσεων» πρόσθεσε.
Ο νεφρός είναι δύσκολο να στοχευτεί με γονιδιακή θεραπεία επειδή αποτελείται από πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων και παρουσιάζει δομική πολυπλοκότητα σε σύγκριση με άλλα όργανα, σύμφωνα με την ερευνητική ομάδα. Οι γενετικές νεφρικές ασθένειες θεωρούνταν ότι προσβάλλουν κυρίως παιδιά, αλλά πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα γενετικά αίτια εντοπίζονται συχνότερα από ό,τι πιστευόταν προηγουμένως τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες με χρόνιες νεφρικές παθήσεις.
Ένα από τα πιο σημαντικά ευρήματα της μελέτης ήταν ότι τα δύο καψίδια συμπεριφέρονται διαφορετικά ως προς τον τρόπο συσσώρευσης στο σημείο της ένεσης και εξάπλωσης στο σώμα. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η έγχυση του AAV-KP1 απευθείας στο νεφρό είχε ως αποτέλεσμα την αποτελεσματική και ειδική στόχευση των νεφρικών κυττάρων, ενώ το AAV9 εξαπλώθηκε σε όλο το σώμα ακόμη και με τοπική χορήγηση.
Επιπλέον, τα αποτελέσματα διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ειδών, δείχνοντας μεγάλες διαφορές μεταξύ ποντικών και πρωτευόντων-πλην του ανθρώπου- στον τρόπο με τον οποίο ο ιός εισέρχεται στα νεφρικά κύτταρα μετά την ένεση στη νεφρική πύελο. Ο μηχανισμός κυτταρικής εισόδου που βρέθηκε στα πρωτεύοντα θηλαστικά επέτρεψε στους φορείς AAV να εισέλθουν στα νεφρικά κύτταρα παρουσία αντι-AAV-ουδετεροποιητικών αντισωμάτων, ξεπερνώντας την προϋπάρχουσα ανοσία στα πρωτεύοντα θηλαστικά, κάτι που δεν συνέβη με τα ποντίκια.
Αυτές οι παρατηρήσεις υπογράμμισαν την ανάγκη για προσεκτική επιλογή του σωστού καψιδίου AAV και μεθόδου χορήγηση, ανάλογα με το είδος και την κατάσταση της νόσου. Τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για πιο αποτελεσματικές θεραπείες για άτομα που πάσχουν από νεφρικές παθήσεις.
Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications.
