Η κατανάλωση διατροφής πλούσιας σε λιπαρά συγκαταλέγεται στους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος, σύμφωνα με μελέτη του MIT.
Η νέα έρευνα διαπιστώνει ότι η διατροφή που έχει υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να αλλάξει θεμελιωδώς τη συμπεριφορά των ηπατικών κυττάρων, αυξάνοντας την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές του ΜΙΤ διαπίστωσαν ότι ως απόκριση σε μια διατροφή πλούσια σε λιπαρά, τα ώριμα ηπατικά κύτταρα, τα λεγόμενα ηπατοκύτταρα, υφίστανται μια εντυπωσιακή μεταβολή. Αντί να διατηρούν τους εξειδικευμένους ρόλους τους, επανέρχονται σε μια ανώριμη κατάσταση παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα. Παρότι αυτή η μετατροπή βοηθά τα κύτταρα να ανταπεξέλθουν στο διαρκές στρες που δημιουργεί η λιπαρή διατροφή, μακροπρόθεσμα όμως, είναι πιο πιθανό να εξελιχθούν σε καρκινικά.
«Όταν τα κύτταρα αναγκάζονται να αντιμετωπίζουν επανειλημμένα έναν στρεσογόνο παράγοντα, όπως μια διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, θα κάνουν ό,τι τα βοηθά να επιβιώσουν, αλλά με κίνδυνο την αυξημένη ευαισθησία στην καρκινογένεση», αναφέρει ο Άλεξ Σάλεκ, διευθυντής του Ινστιτούτο Ιατρικής Μηχανικής και Επιστημών (IMES) του MIT.
Η ερευνητική ομάδα εντόπισε επίσης αρκετούς παράγοντες μεταγραφής που φαίνεται να καθοδηγούν αυτή την κυτταρική «οπισθοδρόμηση». Επειδή τα μόρια αυτά ελέγχουν το αν τα ηπατικά κύτταρα παραμένουν ώριμα ή επιστρέφουν σε ανώριμη κατάσταση, ενδέχεται να αποτελέσουν ελπιδοφόρους στόχους για μελλοντικά φάρμακα που θα στοχεύουν στη μείωση του κινδύνου καρκίνου σε ευάλωτους ασθενείς.
Ποιες είναι οι επιπτώσεις στα ηπατικά κύτταρα
Μια διατροφή πλούσια σε λιπαρά είναι γνωστό ότι προάγει τη φλεγμονή και τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, με αποτέλεσμα την εμφάνιση της στεατωτικής νόσου του ήπατος. Η νόσος αυτή μπορεί επίσης να προκληθεί από μια ευρεία ποικιλία μακροχρόνιων μεταβολικών στρεσογόνων παραγόντων- όπως η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ- και να εξελιχθεί σε κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια και τελικά καρκίνο.
Για να κατανοήσουν καλύτερα την εξέλιξη αυτή, οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στο πώς ανταποκρίνονται τα ηπατικά κύτταρα σε γενετικό επίπεδο όταν εκτίθενται σε διατροφή πλούσια σε λιπαρά και συγκεκριμένα, ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται καθώς η βλάβη συσσωρεύεται με την πάροδο του χρόνου. Η ομάδα μελέτησε ποντίκια που ακολουθούσαν δίαιτα υψηλή σε λιπαρά και χρησιμοποίησε αλληλούχιση RNA σε επίπεδο μεμονωμένων κυττάρων για την ανάλυση των ηπατικών κυττάρων σε διαδοχικά στάδια εξέλιξης της νόσου. Η μεθοδολογία αυτή τους επέτρεψε να παρακολουθήσουν τις αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα.
Στα πρώιμα στάδια, τα ηπατοκύτταρα άρχισαν να ενεργοποιούν γονίδια που προάγουν την επιβίωση υπό συνθήκες στρες. Σε αυτά περιλαμβάνονταν γονίδια που μειώνουν την πιθανότητα κυτταρικού θανάτου και ενθαρρύνουν τη συνεχιζόμενη κυτταρική διαίρεση. Ταυτόχρονα, γονίδια απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος- όπως εκείνα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό και την έκκριση πρωτεϊνών- απενεργοποιούνταν σταδιακά.
«Αυτό μοιάζει πραγματικά με μια ανταλλαγή: δίνεται προτεραιότητα σε ό,τι είναι καλό για το μεμονωμένο κύτταρο ώστε να παραμείνει ζωντανό σε ένα στρεσογόνο περιβάλλον, εις βάρος αυτού που θα έπρεπε να κάνει ο ιστός ως σύνολο», δήλωσε ο ερευνητής και συν-συγγραφέας της μελέτης, Κωνσταντίνος Τζουάνας.
Ορισμένες από αυτές τις μεταβολές εμφανίστηκαν γρήγορα, ενώ άλλες αναπτύχθηκαν πιο αργά. Ειδικότερα, η μείωση της παραγωγής μεταβολικών ενζύμων εξελίχθηκε σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Στο τέλος της μελέτης, σχεδόν όλα τα ποντίκια που ακολουθούσαν διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, είχαν αναπτύξει καρκίνο του ήπατος.
Γιατί τα ανώριμα κύτταρα είναι πιο ευάλωτα στον καρκίνο
Σύμφωνα με τους ερευνητές, τα ηπατικά κύτταρα που επιστρέφουν σε λιγότερο ώριμη κατάσταση φαίνεται να είναι ιδιαίτερα επιρρεπή στον καρκίνο, εάν αργότερα αποκτήσουν επιβλαβείς μεταλλάξεις.
«Αυτά τα κύτταρα έχουν ήδη ενεργοποιήσει τα ίδια γονίδια που θα χρειαστούν για να γίνουν καρκινικά. Έχουν ήδη απομακρυνθεί από την ώριμη κατάστασή τους που διαφορετικά θα περιόριζε την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται», εξήγησε ο Τζουάνας.
«Μόλις ένα κύτταρο αποκτήσει τη λάθος μετάλλαξη, τότε η διαδικασία επιταχύνεται και έχει ήδη προβάδισμα σε ορισμένα από αυτά τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του καρκίνου» πρόσθεσε.
Η ομάδα εντόπισε επίσης συγκεκριμένα γονίδια που συμβάλλουν στον συντονισμό αυτής της μεταβολής σε ανώριμη κατάσταση. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, εγκρίθηκε ένα φάρμακο που στοχεύει ένα από αυτά τα γονίδια (τον υποδοχέα της θυρεοειδικής ορμόνης) για τη θεραπεία μιας σοβαρής μορφής στεατωτικής νόσου του ήπατος, γνωστής ως ίνωση (MASH). Επιπλέον, ένα φάρμακο που ενεργοποιεί ένα άλλο ένζυμο που αναδείχθηκε στην έρευνα- το HMGCS2- δοκιμάζεται σε κλινικές μελέτες για τη στεατωτική νόσο του ήπατος.
Ένας ακόμη δυνητικός φαρμακευτικός στόχος που εντόπισαν οι ερευνητές είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που ονομάζεται SOX4. Ο παράγοντας αυτός είναι συνήθως ενεργός κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και μόνο σε περιορισμένο αριθμό ιστών στους ενήλικες (αλλά όχι στο ήπαρ), γεγονός που καθιστά ιδιαίτερα αξιοσημείωτη την επανενεργοποίησή του στα ηπατικά κύτταρα.
Αφού παρατήρησαν αυτά τα αποτελέσματα στα ποντίκια, οι ερευνητές θέλησαν να δουν εάν κάτι παρόμοιο μπορεί να συμβαίνει σε ανθρώπους με ηπατική νόσο. Για να το κάνουν αυτό, ανέλυσαν δείγματα ηπατικού ιστού από ασθενείς σε διάφορα στάδια ηπατικής νόσου, συμπεριλαμβανομένων ατόμων που δεν είχαν αναπτύξει ακόμη καρκίνο. Η ανάλυση έδειξε παρόμοιο μοτίβο με αυτό που είχε παρατηρηθεί στα ποντίκια. Με την πάροδο του χρόνου, τα γονίδια που απαιτούνται για την υγιή λειτουργία του ήπατος μειώνονταν, ενώ τα γονίδια που συνδέονται με ανώριμες κυτταρικές καταστάσεις γίνονταν πιο ενεργά. Με βάση αυτά τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης, οι ερευνητές μπόρεσαν επίσης να προβλέψουν τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών.
«Οι ασθενείς με υψηλότερη έκφραση γονιδίων που ευνοούν την κυτταρική επιβίωση και ενεργοποιούνται από τη λιπαρή διατροφή επιβίωσαν για μικρότερο χρονικό διάστημα μετά την εμφάνιση όγκων», δήλωσε ο Τζουάνας. «Αντίστοιχα, οι ασθενείς με χαμηλότερη έκφραση γονιδίων που στηρίζουν τις φυσιολογικές λειτουργίες του ήπατος επίσης είχαν χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης» συμπλήρωσε.
Ενώ στα ποντίκια ο καρκίνος αναπτύχθηκε μέσα σε περίπου έναν χρόνο, οι ερευνητές πιστεύουν ότι η ίδια διαδικασία εξελίσσεται πολύ πιο αργά στους ανθρώπους, πιθανώς σε βάθος περίπου 20 ετών. Το χρονοδιάγραμμα πιθανότατα διαφέρει ανάλογα με παράγοντες όπως η διατροφή, η κατανάλωση αλκοόλ και οι ιογενείς λοιμώξεις, οι οποίοι μπορούν να βοηθήσουν τα ηπατικά κύτταρα να επιστρέψουν σε ανώριμη κατάσταση.
Μπορεί να αναστραφεί η βλάβη;
Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να διερευνήσουν αν οι κυτταρικές αλλαγές που προκαλεί μια διατροφή υψηλή σε λιπαρά μπορούν να αναστραφούν. Μελλοντικές μελέτες θα εξετάσουν αν η επιστροφή σε μια πιο υγιεινή διατροφή ή η χρήση φαρμάκων απώλειας βάρους, όπως οι αγωνιστές GLP-1, μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία των ηπατικών κυττάρων.
Παράλληλα, ελπίζουν να αξιολογήσουν περαιτέρω τους παράγοντες μεταγραφής που εντοπίστηκαν στη μελέτη ως πιθανούς φαρμακευτικούς στόχους για την αποτροπή της εξέλιξης του κατεστραμμένου ηπατικού ιστού σε καρκίνο.
«Πλέον διαθέτουμε όλους αυτούς τους νέους μοριακούς στόχους και μια καλύτερη κατανόηση της υποκείμενης βιολογίας, κάτι που θα μπορούσε να μας δώσει νέες δυνατότητες για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς», κατέληξε ο Σάλεκ.
Τα ευρήματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Cell.
ΠΗΓΗ: Scitechdaily
