Ερευνητές του MIT ανέπτυξαν νέα αντιβιοτικά με τη βοήθεια της τεχνητής νοημοσύνης που μπορούν πιθανόν να καταπολεμήσουν δύο ανθεκτικά στα υπάρχοντα φάρμακα βακτήρια: ένα στέλεχος του γονόκοκκου (Neisseria gonorrhoeae),το οποίο προκαλεί γονόρροια και ένα πολυανθεκτικό στέλεχος του Staphylococcus aureus (MRSA).Χρησιμοποιώντας αλγορίθμους γενετικής τεχνητής νοημοσύνης, η ερευνητική ομάδα σχεδίασε πάνω από 36 εκατομμύρια υποψήφιες ενώσεις και τις υπέβαλε σε υπολογιστικό έλεγχο για πιθανές αντιμικροβιακές ιδιότητες. Οι κορυφαίες υποψήφιες ενώσεις που ανακάλυψαν είναι δομικά διαφορετικές από οποιοδήποτε υπάρχον αντιβιοτικό και φαίνεται να δρουν μέσω νέων μηχανισμών που διαταράσσουν τις βακτηριακές κυτταρικές μεμβράνες.
«Η δουλειά μας δείχνει τη δύναμη της τεχνητής νοημοσύνης στον σχεδιασμό φαρμάκων και μας επιτρέπει να εξερευνήσουμε πολύ ευρύτερους χημικούς χώρους οι οποίοι μέχρι σήμερα ήταν απρόσιτοι», αναφέρει ο Τζέιμς Κόλλινς, καθηγητής Ιατρικής Μηχανικής και Βιολογικής Μηχανικής στο MIT και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell.
Εξερευνώντας τον χημικό χώρο
Τα τελευταία 45 χρόνια, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει εγκρίνει μόνο μερικές δεκάδες νέα αντιβιοτικά, εκ των οποίων τα περισσότερα αποτελούν παραλλαγές ήδη υπαρχόντων φαρμάκων. Επιπλέον, η μικροβιακή αντοχή αποτελεί αυξανόμενη παγκόσμια κρίση δημόσιας υγείας. Υπολογίζεται ότι παγκοσμίως, οι ανθεκτικές στα φάρμακα βακτηριακές λοιμώξεις προκαλούν σχεδόν 5 εκατομμύρια θανάτους ετησίως.
Ελπίζοντας να εντοπίσουν νέα αντιβιοτικά για την αντιμετώπιση αυτού του ολοένα και εντεινόμενου προβλήματος, ο Κόλλινς και η ομάδα του στο πρόγραμμα Antibiotics-AI Project του MIT αξιοποίησαν τη δύναμη της τεχνητής νοημοσύνης για να ελέγξουν τεράστιες βιβλιοθήκες υπαρχουσών χημικών ενώσεων. Αυτή η προσπάθεια έχει ήδη αποδώσει αρκετές υποσχόμενες φαρμακευτικές ενώσεις, όπως τα halicin και abaucin.
Δύο ερευνητικές προσεγγίσεις
Στη νέα τους μελέτη, οι ερευνητές ακολούθησαν δύο διαφορετικές στρατηγικές: αφενός, καθοδήγησαν αλγόριθμους γενετικής τεχνητής νοημοσύνης να σχεδιάσουν μόρια με βάση ένα συγκεκριμένο χημικό θραύσμα με αποδεδειγμένη αντιμικροβιακή δράση και αφετέρου, τους επέτρεψαν να δημιουργήσουν ελεύθερα μόρια, χωρίς περιορισμούς ως προς τη δομή ή την παρουσία συγκεκριμένων θραυσμάτων.
Στην πρώτη προσέγγιση, οι ερευνητές επεδίωξαν να εντοπίσουν μόρια που θα μπορούσαν να εξοντώσουν το N. gonorrhoeae, ένα Gram-αρνητικό βακτήριο που προκαλεί γονόρροια. Ξεκίνησαν συγκεντρώνοντας μια βιβλιοθήκη περίπου 45 εκατομμυρίων γνωστών χημικών θραυσμάτων, που αποτελείται από όλους τους πιθανούς συνδυασμούς 11 ατόμων άνθρακα, αζώτου, οξυγόνου, φθορίου, χλωρίου και θείου, μαζί με θραύσματα από τη βιβλιοθήκη χημικών ενώσεων REadily AccessibLe (REAL) του Enamine.
Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε τη βιβλιοθήκη χημικών θραυσμάτων με τη βοήθεια μοντέλων μηχανικής μάθησης, τα οποία είχε προηγουμένως εκπαιδεύσει το εργαστήριο του Κόλλινς για να προβλέπουν την αντιβακτηριακή δράση έναντι του Neisseria gonorrhoeae. Από την αρχική επεξεργασία προέκυψαν περίπου 4 εκατομμύρια θραύσματα, τα οποία φιλτραρίστηκαν περαιτέρω ώστε να αποκλειστούν όσα θεωρήθηκαν τοξικά για ανθρώπινα κύτταρα, παρουσίαζαν χημικές αδυναμίες ή έμοιαζαν με ήδη υπάρχοντα αντιβιοτικά. Το τελικό σύνολο περιλάμβανε περίπου 1 εκατομμύριο υποψήφιες ενώσεις.
Μετά από αρκετούς γύρους πειραμάτων και υπολογιστικής ανάλυσης, οι ερευνητές εντόπισαν ένα θραύσμα που ονόμασαν F1 και φαινόταν να έχει πολλά υποσχόμενη δράση έναντι του N. gonorrhoeae. Χρησιμοποίησαν αυτό το θραύσμα ως βάση για τη δημιουργία πρόσθετων ενώσεων, χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικούς αλγόριθμους γενετικής τεχνητής νοημοσύνης.
Ένας από αυτούς τους αλγορίθμους, που ονομάζεται Chemically Reasonable Mutations – CReM), λειτουργεί ξεκινώντας από ένα συγκεκριμένο μόριο που περιέχει το θραύσμα F1 και στη συνέχεια δημιουργεί νέα μόρια προσθέτοντας, αντικαθιστώντας ή αφαιρώντας άτομα και χημικές ομάδες. Ο δεύτερος αλγόριθμος που ονομάζεται Fragment-Based Variational Autoencoder – F-VAE), λαμβάνει ένα χημικό θραύσμα και το επεκτείνει ώστε να σχηματίσει ένα πλήρες μόριο. Αυτό το επιτυγχάνει μαθαίνοντας πρότυπα για το πώς τροποποιούνται συνήθως τα θραύσματα, με βάση την προεκπαίδευσή του σε περισσότερα από 1 εκατομμύριο μόρια από τη βάση δεδομένων ChEMBL.
Οι δύο αλγόριθμοι παρήγαγαν περίπου 7 εκατομμύρια υποψήφιες ενώσεις που περιείχαν το F1, τις οποίες οι ερευνητές εξέτασαν μέσω υπολογιστικών μοντέλων για πιθανή δράση κατά του N. gonorrhoeae. Από αυτές, περίπου 1.000 φάνηκαν υποσχόμενες και οι επιστήμονες επέλεξαν 80 για να διαπιστώσουν αν μπορούσαν να συντεθούν χημικά. Τελικά, μόνο δύο ήταν εφικτό να παραχθούν, και από αυτές, η μία —με την ονομασία NG1— αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματική τόσο σε εργαστηριακές δοκιμές όσο και σε πειραματικό μοντέλο ποντικού με ανθεκτική στη θεραπεία γονόρροια.
Πρόσθετα πειράματα αποκάλυψαν ότι η NG1 αλληλεπιδρά με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται LptA, έναν νέο φαρμακευτικό στόχο που εμπλέκεται στη σύνθεση της βακτηριακής εξωτερικής μεμβράνης. Φαίνεται ότι το φάρμακο δρα παρεμβαίνοντας στη σύνθεση της μεμβράνης, η οποία είναι θανατηφόρα για τα κύτταρα.
Στη δεύτερη φάση, οι ερευνητές στόχευσαν το S. aureus χωρίς κανέναν δομικό περιορισμό. Οι αλγόριθμοι CReM και VAE παρήγαγαν πάνω από 29 εκατομμύρια μόρια, εκ των οποίων 22 συντέθηκαν και δοκιμάστηκαν. Έξι από αυτά έδειξαν ισχυρή αντιβακτηριακή δράση έναντι του πολυανθεκτικού MRSA. Το ισχυρότερο από τα υποψήφια μόρια, το DN1, κατάφερε να εξαλείψει λοίμωξη από MRSA σε πειραματικό μοντέλο ποντικού με δερματική μόλυνση.
Η μη κερδοσκοπική οργάνωση Phare Bio, συνεργάτης του προγράμματος Antibiotics-AI Project, εργάζεται τώρα για τη βελτιστοποίηση των ενώσεων NG1 και DN1 ώστε να προχωρήσουν σε προκλινικές δοκιμές.
«Σε συνεργασία με την Phare Bio, εξετάζουμε ανάλογα μόρια και προωθούμε τις καλύτερες υποψήφιες ενώσεις μέσω φαρμακευτικής χημείας. Επιπλέον, σχεδιάζουμε να εφαρμόσουμε τις πλατφόρμες που ανέπτυξε η ομάδα μας και σε άλλα παθογόνα βακτήρια, όπως το Mycobacterium tuberculosis και το Pseudomonas aeruginosa» κατέληξε ο Κόλλινς.
ΠΗΓΗ: ΜΙΤ
