Μηχανικοί βιοϊατρικής από το Πανεπιστήμιο Northwestern στις ΗΠΑ ανέπτυξαν μια καινοτόμα μέθοδο αντιμετώπισης του καρκίνου, η οποία, σε πειράματα με ζώα, διπλασίασε την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. Αντί να στοχεύει στην άμεση καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, η μέθοδος αυτή παρεμποδίζει την ικανότητά τους να προσαρμόζονται και να αναπτύσσουν αντοχή στη θεραπεία. Με αυτό τον τρόπο μπλοκάρεται η εξελικτική τους «διαφυγή», καθιστώντας τον καρκίνο πιο ευάλωτο στα ήδη διαθέσιμα φάρμακα.
«Τα καρκινικά κύτταρα είναι εξαιρετικά στο να προσαρμόζονται», λέει ο Βαντίμ Μπάκμαν, επικεφαλής της μελέτης. «Μαθαίνουν να ξεφεύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα, μετά προσαρμόζονται στη χημειοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Όταν αντιστέκονται σε αυτές τις θεραπείες, ζουν περισσότερο και αποκτούν μεταλλάξεις. Δεν προσπαθήσαμε να σκοτώσουμε άμεσα τα καρκινικά κύτταρα. Θέλαμε να αφαιρέσουμε την υπερδύναμή τους — την ικανότητά τους να προσαρμόζονται, να μεταλάσσονται και να ξεφεύγουν» εξηγεί ο ερευνητής.
Ο καρκίνος έχει πολλές μοναδικές ιδιότητες, αλλά η κύρια είναι η εξαιρετική ικανότητα επιβίωσης. Ακόμα κι όταν δέχεται επίθεση από το ανοσοποιητικό σύστημα ή τις θεραπείες, οι όγκοι σπάνια εξαφανίζονται ολοκληρωτικά. Αν και οι γενετικές μεταλλάξεις παίζουν ρόλο, δεν αρκούν για να εξηγήσουν την ταχύτητα με την οποία τα καρκινικά κύτταρα προσαρμόζονται. Ο Μπάκμαν και η ομάδα του αποκάλυψαν έναν βασικό μηχανισμό πίσω από αυτό το φαινόμενο. Διαπίστωσαν ότι η δομική οργάνωση της χρωματίνης — του συμπλέγματος DNA, RNA και πρωτεϊνών — καθορίζει την ικανότητα προσαρμογής και επιβίωσης του καρκίνου έναντι σε ισχυρά φάρμακα. Η χρωματίνη λειτουργεί ως πλαίσιο που καθορίζει ποια γονίδια είναι ενεργά και ποια παραμένουν κατασταλμένα.
Συνδυάζοντας απεικόνιση, υπολογιστικές προσομοιώσεις, μοντέλα συστημάτων και πειράματα σε ζώα, οι ερευνητές αποκάλυψαν ότι η τρισδιάστατη διάταξη της χρωματίνης όχι μόνο ελέγχει την έκφραση γονιδίων και τις αποκρίσεις στο στρες, αλλά κωδικοποιεί και ένα είδος «μνήμης» μεταγραφικής δραστηριότητας μέσω της γεωμετρίας της χωρικής της οργάνωσης.
Επαναπρογραμματισμός της χρωματίνης για την ενίσχυση της χημειοθεραπείας
Στη νέα τους μελέτη, οι επιστήμονες δημιούργησαν ένα υπολογιστικό μοντέλο βασισμένο στη Φυσική, για να μελετήσουν πώς η οργάνωση της χρωματίνης επηρεάζει την πιθανότητα επιβίωσης ενός καρκινικού κυττάρου μετά από χημειοθεραπεία. Το μοντέλο προέβλεψε με επιτυχία τα αποτελέσματα επιβίωσης για διάφορους τύπους καρκίνου και κατηγορίες φαρμάκων πριν καν ξεκινήσει η θεραπεία.
Αναγνωρίζοντας τον κεντρικό ρόλο της χρωματίνης στην ανθεκτικότητα, οι ερευνητές δοκίμασαν να την τροποποιήσουν χρησιμοποιώντας ήδη υπάρχοντα φάρμακα, αναζητώντας αυτά που μπορούν να αλλάξουν τη δομή του πυρήνα των κυττάρων. Ανάμεσά τους βρήκαν τη σελεκοξίμπη (celecoxib), ένα εγκεκριμένο από τον FDA αντιφλεγμονώδες φάρμακο, που χρησιμοποιείται για την αρθρίτιδα και τα καρδιαγγειακά προβλήματα, και επηρεάζει τη δομή της χρωματίνης, καθιστώντας το υποψήφιο για περαιτέρω δοκιμές.
«Πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της σελεκοξίμπης, μπορούν να ρυθμίσουν τη χρωματίνη και να περιορίσουν την πλαστικότητα των κυττάρων. Με αυτήν την προσέγγιση, μπορούμε να σχεδιάσουμε θεραπείες που συνεργάζονται με τη χημειοθεραπεία ή άλλες υπάρχουσες θεραπείες» εξηγεί ο Μπάκμαν.
Αποτελέσματα πειραμάτων
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι ο συνδυασμός της σελεκοξίμπης με χημειοθεραπεία οδήγησε σε σημαντική αύξηση της θανάτωσης καρκινικών κυττάρων. Στη συνέχεια, σε μοντέλο ποντικού με καρκίνο των ωοθηκών, ο συνδυασμός σελεκοξίμπης και πακλιταξέλης (paclitaxel)- ενός χημειοθεραπευτικού φαρμάκου- μείωσε το ρυθμό προσαρμογής των καρκινικών κυττάρων και ανέστειλε την ανάπτυξη του όγκου πιο αποτελεσματικά από τη χημειοθεραπεία.
«Το ζωικό μοντέλο που χρησιμοποιήσαμε είναι πολύ καλός προγνωστικός δείκτης για τον άνθρωπο», σημειώνει ο Μπάκμαν. «Όταν χορηγήσαμε χαμηλή δόση χημειοθεραπείας, οι όγκοι συνέχισαν να αναπτύσσονται. Με τον συνδυασμό όμως, η αναστολή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη, διπλασιάζοντας την αποτελεσματικότητα» προσθέτει.
Αυτή η στρατηγική μπορεί να επιτρέψει στους γιατρούς να συνταγογραφούν χαμηλότερες δόσεις χημειοθεραπείας, μειώνοντας τις δυσάρεστες παρενέργειες και βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών.
Μελλοντικές κατευθύνσεις για άλλες ασθένειες
Ο ερευνητής πιστεύει πως η ρύθμιση της χρωματίνης μπορεί να αποτελέσει το κλειδί για την αντιμετώπιση και άλλων σύνθετων ασθενειών, όπως των καρδιαγγειακών και νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Παρά το γεγονός ότι τα κύτταρα ενός οργανισμού μοιράζονται το ίδιο γονιδίωμα, η διαμόρφωση της χρωματίνης επιτρέπει σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων (νευρώνες, δέρμα, αίμα κ.ά.) να «θυμούνται» ποια γονίδια πρέπει να εκφράζουν ώστε να λειτουργούν σωστά.
Σε ορισμένες ασθένειες, η απώλεια αυτής της «μνήμης» οδηγεί σε δυσλειτουργίες. Ο επαναπρογραμματισμός της δομής της χρωματίνης ίσως βοηθήσει στην αποκατάσταση της σωστής κυτταρικής μνήμης, επιτρέποντας στα κύτταρα να επανέλθουν σε φυσιολογική κατάσταση.
«Σε πολλές ασθένειες, τα κύτταρα ξεχνούν τι πρέπει να κάνουν. Πολλές σοβαρές παθήσεις του 21ου αιώνα σχετίζονται με τη μνήμη των κυττάρων. Κάθε κύτταρο έχει χιλιάδες δομές χρωματίνης που λειτουργούν ως φυσικά στοιχεία αυτής της μνήμης» καταλήγει ο Μπάκμαν.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στην επιστημονική επιθεώρηση «Proceedings of the National Academy of Sciences».
